All'inizio del secolo Joe Petrosino, sergente della polizia di New York, è in lotta contro l'organizzazione criminale "Mano nera", legata alla mafia siciliana. Mentre è sulle tracce del cadavere di un uomo assassinato, Petrosino si imbatte nella banda di Joe Morello: il sergente conosce così i membri della mafia di New York, sui quali indaga senza successo fra omertà e inquinamento di prove. I componenti della banda vengono rimessi in libertà, tutti eccetto Morello, accusato di spaccio di moneta falsa. Il comandante della polizia di New York decide di formare una squadra di agenti di origine italiana per porre fine alle violente contro gli emigrati italiani, col proposito di creare in Sicilia una rete di informatori evitando l'ingresso dei pregiudicati negli Stati Uniti.

Il progetto ideato da Petrosino e dal comandante della polizia di creare una rete di informatori in Sicilia si scontra contro numerosi ostacoli. Nonostante le difficoltà Petrosino riesce ad arrestare alcuni malfattori, grazie anche all'aiuto di una prostituta decisa a testimoniare contro il suo sfruttatore, Enrico Alfano. Intanto in casa del poliziotto continuano a giungere lettere minatorie che allarmano la giovane moglie Adelina Saulino.

Bingham invia Petrosino in Italia sotto falso nome, ma il capo della polizia rivela la missione durante una conferenza stampa. Petrosino si accorge di essere pedinato da una spia e legge addirittura sui giornali la notizia del suo arrivo. Dopo aver incontrato Peano, capo gabinetto del Presidente del Consiglio Giolitti, il sergente si rende conto della complessità e dell'efferatezza del fenomeno mafioso. A Palermo, dopo una visita al console Bishop, Petrosino incontra Paolo Palazzotto, sfruttatore implicato nella morte di Maria Carillo che Petrosino aveva fatto espellere dagli USA. Arrivano in Sicilia anche altri due componenti della banda Morello.

Joe Petrosino viene ucciso a Palermo e i sospetti ricadono su Paolo Palazzotto, espulso dagli Stati Uniti da Petrosino, Carlo Costantino e Antonio Passananti, membri della banda Morello che Petrosino aveva cercato di incastrare, e Vito Cascio Ferro, che il sergente aveva arrestato a New York e costretto a rientrare in Sicilia. Proprio Cascio Ferro, divenuto influente, nei giorni in cui Petrosino è a Palermo è ospite dell'onorevole De Michele, eletto deputato grazie a lui. Il questore Ceola e il Commissario Poli ricostruiscono i tragici avvenimenti. Intanto in America, nel corso di una conferenza stampa, la polizia americana viene accusata di aver condannato a morte Petrosino facendolo partire per la Sicilia.

Ceola riesce a venire a capo delle indagini: gli esecutori del delitto Petrosino sono Costantino e Passananti, con mandante l'intera organizzazione "Mano nera", capeggiata da Cascio Ferro, l'uomo sulla cui onestà aveva anni prima garantito il procuratore. Ceola continua da solo le indagini, sfidando coraggiosamente mafia e politica, mentre Poli accusa Cascio Ferro dell'omicidio di Petrosino. Il giorno del processo, tutti gli accusati vengono assolti per insufficienza di prove.